生物发酵是指利用生物（通常为微生物或细胞），在适宜的条件下，将原料经过特定的代谢途径转化为人类所需产物的过程。这些有用的代谢产物、蛋白表达产物等产品，广泛应用于医药工业、食品工业、能源工业、化学工业、农业等领域，与人们的日常生活密不可分。在生物发酵工程中，如何将实验室研究的条件进行有效放大，从而直接应用于生产，一直是困扰生物发酵应用的问题。由于生物反应的影响因素较多，发酵罐内的反应是封闭反应，如何通过有效地控制参数，使放大过程不会对生物发酵过程产生影响，一直是生物发酵行业研究的重点。在生物发酵反应放大过程中，罐内的流动状态随着体积的增加而发生明显变化。流场变化也会导致温度、溶氧等一系列参数的变化，从而使整个反应体系发生改变。文章对生物发酵工艺放大的影响因素和相应控制参数进行简单整理和介绍，为实际生物发酵放大过程中的参数选择提供参考。

传质过程是物质的传递过程，生物发酵过程中传质活动是随着生物反应同时进行的，主要的传质过程分为气液吸收和液体传质两种。物质在液相内传递主要是由于生物发酵罐搅拌桨带动的涡流扩散。在常用的生物发酵培养中，传质过程非常重要。良好的传质可以保证微生物及细胞培养和发育必要的氧、营养物和代谢产物。体积溶氧系数是影响传质最重要的因素，但是由于生物发酵罐内流场十分复杂，影响因素较多，体积溶氧系数分析较为困难。

另一个直接影响生物发酵罐工艺放大的关键参数就是混合的过程。常见的生物发酵反应混合包括液-液混合、固-液混合、气-液混合及气液-固三相混合。由于发酵罐的体积增加和发酵产物与原料的增加直接导致罐体内混合不均匀，比如发酵罐顶部物质的混合相对底部较为困难。科学地增加发酵罐内各物质的混合，可以提高生物发酵的效率。

传统观点认为，增加生物发酵罐的搅拌速率可以加强发酵过程的传质和混合，但是随着深入研究发现，很多生物发酵失败是由于生物发酵目标物受到过大的剪切力而导致微生物和细胞破坏，比如在微生物发酵体系中，过高的剪切力会对菌体的生长造成伤害；过低的剪切力不利于气泡破碎，影响空气传播的效率。如何科学地增加发酵罐内各物质的混合，同时将剪切应力控制在微生物和细胞可以接受的范围，是发酵放大工艺的重要因素。

温度也是生物发酵过程的重要因素。生物发酵罐的温度控制主要是通过夹套层进行温度控制。但是由于大型生物发酵罐随着罐内体积的增大，单位受热的表面积变小。因此，传热的效率会直接影响生物发酵目标物的生产效率。

生物发酵罐放大工艺中还有其他因素会影响发酵过程，比如生物发酵的补气、补料速度和进样口设置等参数都会对发酵过程产生影响。受工艺限制，生产型生物发酵罐无法像实验室的生物发酵过程可以对各种基质、产物、代谢物浓度实时进行检测，因此如何科学地设计补料和进气的速度和量十分关键。同时，补料和补气也需要综合考虑表观气速，避免产生“液泛”现象。

常用的搅拌式生物发酵罐混合模式就是搅拌桨旋转带动整个发酵液的混合。发酵罐搅拌参数的控制主要是通过转速控制进行。转速控制除了要考虑提高转速，提高混合效率，还必须将转速控制在合理的范围内，转速过高会导致发热量增加，增加细胞受到的剪切力，使发酵失败。此外，经过研究发现，发酵体积体系流型、搅拌桨选型和直径都会影响生物发酵的效率。在大型生物发酵过程中，除了转速，搅拌桨种类和空间位置的选择也十分重要，要根据培养物质的流体性质选择合适的搅拌桨种类。目前通常使用的是轴流桨与径流桨的组合桨，将微观液流和宏观流场结合，提高整个生物发酵体系物料混合的程度。混合桨一般采用底层径流式上层轴流式，可以有效保证灌顶加入的营养物质在轴流浆的作用下迅速分布到罐底，而罐底通入的空气也能够及时分散，保证全罐整体循环流动，为整个微生物发酵提供合适的环境。

生物发酵罐根据培养菌种的不同，一般在26～37℃，特殊菌种的培养可能会在65℃。在发酵过程放大过程中，整个发酵罐体内的温度场会发生很大变化。在小试及中试环节，由于罐体较小，温度场较为均匀，然后在生产型发酵罐中，发酵罐的温度探头通常分布在罐体的下部，一般长度为100mm，在发酵液中的浸沫的部分50～60mm。生物发酵罐的加热和制冷方式通常是通过夹套水层进行，因此发酵罐的传热效率会直接影响整个罐体内温度的分布。夹套水层的温度和发酵罐温度探头的温度显示值并不能真正反映发酵罐内液体的温度。科学地进行温度探头布置，同时根据发酵体系的传热系数科学地设置发酵温度可以有效保证反应温度。

生物发酵中对化学参数的控制，如p H值、溶氧等均会对发酵结果产生影响。以溶氧参数为例，在好氧生物过程中，氧气是微生物生长的重要营养物质，然而由于氧气的底溶解度使其成为生化过程的关键底物，因此，保持氧气从气相到液相的充足供应是关键。理论上讲，提高通气量并增加培养液柱，可以有效延长气泡在培养液中的时间，提升气液交换效率。但是这些参数也受到发酵罐成本的限制，同时，气泡分散程度和大小也会影响氧气传播的效率。因此，需要综合考虑各项因素，给出最适合的工艺设计放大方法。

传统生物发酵工艺放大过程大多是基于传统的经验方法。在生物发酵过程中，搅拌桨的速度、布置、空气通气量、补料流量及其他化学参数等一系列参数会影响发酵产量。使用者会根据以前或者其他发酵工艺设置选择相似的工艺过程，选择相应的发酵工艺放大参数；或是根据传统经验对发酵罐中的流体力学进行预测，将罐内的各项参数几何放大，保持相对位置不变的方法扩大发酵体积。基于经验的放大方法主要是关注发酵体系内的关键参数，如容积传质系数、单位体积功率消耗、混合时间等。该方法通常只能用于简单的放大，无法对发酵罐中的流体力学和运动学特征进行有效预测。

计算流体力学（CFD）是指根据流体力学质量传递、动量传递、能量传递等微观方程，在计算机中模拟计算流体的运动规律。与基于经验的生物发酵工艺方案相比，采用CFD模拟技术有耗资少、与尺寸无关等特点，被广泛应用于流体工程领域。CFD模拟主要是通过模拟生物发酵罐内的流场、搅拌功率及气含率，同时在生物发酵罐气液两相流模型中耦合溶氧传质模型，可以模拟同期发酵过程中的溶氧传质过程和生化反应过程。

随着模拟计算技术的发展，CFD越来越多地应用在生物发酵放大过程的模拟中，但是由于气液两相流十分复杂，在预测过程中对气含率、气泡等参数的研究仍需进一步深入。

生物发酵的过程是一个复杂的多因素影响的过程。虽然传统的搅拌式生物反应器在结构上相对比较简单，但是在实际反应过程中发酵罐内流体的实际过程十分复杂。尤其是在生物发酵的放大过程中，需要综合考虑多种因素进行方法学放大。传统的基于经验的放大工艺只能进行简单的放大，无法真实模拟发酵罐中各项体系的真实数据。除了保证发酵物的生长环境与实验室一致，还需要注意节约能耗。基于计算流体力学等，更科学的分析模拟方法可以更准确地预测生物发酵放大工艺的预测和模拟，为生物发酵放大的工艺选择提供有效的依据和参考。